新版GMP对制药企业的影响分析

第一部分：新GMP修订思路

GMP修订的背景：药品监督管理的严峻形势，国内制药工业技术的发展发展，药品生产企业自身发展的需求，国际经济一体化与技术壁垒。

 目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？

一、实施GMP仅停留在表面上

企业领导不重视GMP工作，把认证当作一种形式，通过认证之后万事大吉。GMP认证时制定的文件、制度形同虚设，认证后束之高阁。新瓶装旧酒，现代化的厂房，原始的管理方式。不重视人才，通过认证后人才流失严重。重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、轻人才。

二、培训工作不能深入开展

不重视培训工作，企业人员素质得不到提高。每年培训计划相同，缺乏针对性。新法律、法规得不到及时培训。工艺改进、设备更新不能进行有效培训。新员工及员工岗位调整后不进行培训。 岗位专业知识不能进行深入培训。

三、厂房设计缺乏系统考虑

建筑没有系统的分区与使用；建筑物内物流搬运缺乏系统考虑；库房与生产区域分离设置；库房／公用系统分散设置；生产区辅助区域的设置缺乏与工艺生产的配套；单一生产线布置成为目前工厂设计的主流与趋势。

四、厂房、设施不能有效维护

建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。 设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修。设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复。高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。

五、水处理设备存在隐患

不按工艺要求选用工艺用水，如大输液生产使用纯化水、固体制剂清洁容器具使用饮用水。管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。注射水不在使用点降温，低于环。不按规定对水系统进行定期清洁、消毒。不按规定对水系统进行监测。

六、物料管理混乱

物料不按规定条件贮存。仓储面积小。物料不按品种、批号分别存放。物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。物料状态标识不明确。 中药材、中药饮片外包装无产地等标识。不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严格管理。

七、不进行有效再验证

不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作。缺少开展再验证的仪器和设备。不可灭菌的无菌产品不进行培养基模拟验证。 再验证方案与前验证方案雷同。编造再验证报告和数据。再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。

八、文件制定缺乏可操作性

脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。相关文件不一致，执行起来有矛盾。未考虑特殊情况的处理措施。 文件修改不履行审批程序，随意修改。文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。

九、批生产记录不完整

有的产品、批次无批生产记录。没有追溯性，出现问题不能查找原因。数据记录不完整，主要参数、数量记录不全。生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理情况没有记录。字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按规定签名和审核。 物料平衡计算不规范。

十、生产现场管理存在的问题

不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现场。生产现场管理混乱 换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。同一房间进行两个批号的产品生产。同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。 岗位、中间站存放的物料没有标识。物料不脱外包装直接进入洁净区。 不按规定悬挂状态标识。

十一、生产工艺存在的问题

不按工艺规程要求进行生产，制备方法不符合法定标准。不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。不按规定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。设备更新、工艺改进包材变更及采用新的灭菌方法不进行验证。生产过程靠经验控制，随意性强。

十二、生产过程的偏差不进行分析

对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序。出现偏差不记录，发现问题不调查。处理偏差问题不按程序，质量部门不参与分析调查。瞒偏差真相。解决偏差问题，可避免同样错误再次发生。生产过程偏离了工艺参数的要求。物料平衡超出了平衡限度。境条件发生了变化。生产过程出现了异常情况。生产设备出现了故障。中间产品不合格，需要返工处理。

十三、生产过程粉尘不能有效控制

环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压差。设备选型不合理，产尘部位裸露。缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。

十四、质量管理部门不能严格履行职责

对物料购入把关不严，供应商审计流于形式。生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。不履行审核成品放行职责，达不到内控标准的产品出厂放行。检验工作不细致，不按规定进行检验。

十五、实验室没有进行有效的控制

成品未做到批批留样，法定留样量不足。必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没有留样观察记录。普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开。原料药留样包装与原包装不一致。报告日期不符合检验周期要求。

十六、检验报告不规范

不按法定标准进行全部项目检验，检验项目有漏项。检验结果没有原始检验记录支持，编造检验记录。检验结论应符合法定标准，内控标准为企业控制质量的手段。报告日期不符合检验周期要求。 检验报告格式不规范。

十七、自检工作不认真

企业自检流于形式，不能真正查到问题。自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。自检后存在的问题整改不到位。

十八、人员洁净生产管理缺失

体检项目不全，没有体检表。进入洁净区人员不按规定更衣，洁净服只有不能保证清洗更换。洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药品。对进入洁净区外来人员不进行控制和登记。 国外制药企业都在做什么？

一、国外制药工业运行控制重点：

发展强有力的制造系统优化药品制造过程收率的提高和缩短交货时间控制产品的成本库存管理

二、为什么?

效率、质量与竞争力；生产过程的法规监管

三、的制药行业生存环境

缺少新产品/更新换代的产品，利润降低/ 竞争激烈/ 低成本／低能耗，关注效率高，有效的组织，过程精益生产，在质量管理的理论/实践方面制药行业均落后于其他行业，已上市的产品是安全和有效的，但是质量成本很高，常常事后反应，而不是将质量进行设计/预防。

四、现代药品生产的特点

原料、辅料品种多，消耗大；采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；药品生产系统的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。

五、质量的进步

质量控制：检查/检验              重点是产品检验

质量保证：预防                      重点是质量质量保证体系的建立

质量管理：设计、开发、执        重点是质量体系的建立

质量体系：全面的质量管理      重点是质量文化的形成

六、GMP修订的指导思想

在基础上进行完善与提升；结合目前制药工业发展的技术水平；突出制药生产过程的关键要素和环节；纠正药品生产质量管理的形式化的理解。

七、GMP修订的原则

力求结构严谨，责权分明，概念定义清晰，语言平实易懂，注重科学性，强调指导性。

 第二部分：新版GMP“旧”与“新”

对新版GMP的一些看法，未考虑国情，提高标准；对国外GMP的条款进行综合，是一个最全面、最严格的GMP规范之一；过于具体的要求，是一个实施指南性的规范；过度的技术要求，导致生产成本的提高与生产效率的下降；我们已经完成新版GMP实施的转化工作，我们力争作第一批进行新版GMP认证。

 什么是GMP？

药品生产质量管理规范GMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的简称。是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。新版GMP的“旧”：GMP的控制目标未变、 GMP的控制范围未变 、GMP控制的原理未变新版GMP的“新”：GMP的实施方法的更新、GMP的实施要求的更新、GMP的控制结果的更新，新的GMP是未来制药企业发展的新的转折点

GMP是药品生产的一部分，不是药品生产的全部；GMP的目的是保证药品生产的工艺实现和管理实现；GMP的目标是降低生产风险，提高生产效率，降低生产成本；GMP的有效实施是基于明确的质量战略与良好的质量文化氛围。称量操作质量风险分析与控制手段

一、在称量操作有什么风险？

污染、贮存、暴露操作、交叉污染、房间、容器、器具、人为差错、标示转移、称量。

二、降低风险的手段？

设施、布局、房间空间大小、HVAC设计、流程管理（物料的领用与方法、物料称量控制、双重复核、独立复核、集中转运 ）、现场控制 （物料编码、托板卡、PBR ）

三、称量操作相关控制要求

第四章 厂房与设施

第五十二条 制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。

第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。

第六章 物料与产品

第一百一十五条 应由指定人员按照操作规程进行配料，核对物料后，精确称量或计量，并作好标识。